Nel 1384 Gubbio entra nei domini dei Montefeltro. Per la residenza di famiglia vengono scelti dei caseggiati che fronteggiano il duomo, nella parte più alta della città. È Federico, nato nel vicino castello di Petroia nel 1422, a promuovere la ricostruzione del Palazzo in forme rinascimentali. Ne affida la progettazione al senese Francesco di Giorgio Martini, che forse rielabora una prima idea di Luciano Laurana. Unico esempio di architettura rinascimentale in una città prettamente medievale, il palazzo si distingue per la finezza architettonica e la ricercatezza delle decorazioni, specie nei capitelli, nelle mostre di porte e camini che si fregiano degli emblemi di Federico e della casata, consentendo così di circoscrivere il periodo di costruzione tra il 1474 – anno della sua nomina a duca – e il 1482, quando Federico muore e gli succede il figlio Guidobaldo. Entro tale data era compiuto in gran parte anche il famoso studiolo, simile a quello del Palazzo di Urbino, rivestito di pannelli intarsiati dal fiorentino Giuliano da Maiano su disegno di Francesco di Giorgio e forse di tele dipinte da Pedro Berreguete. Quest’ultime, smontate per volere di Vittoria, ultima discendente dei Montefeltro della Rovere andata in sposa nel 1637 a Ferdinando de’ Medici, migrarono prima a Firenze e poi in collezioni straniere. Gli apparati lignei furono venduti nel 1874 al principe Massimo Lancellotti e poi, attraverso il mercato antiquariale, al Metropolitan Museum di New York, dove giunsero nel 1939. Nel 2009 è stata sistemata in Palazzo Ducale una pregevole replica.

Nelle sale interne, corredate ancora di alcuni originari arredi, è esposta un’interessante raccolta di opere pittoriche che illustrano le principali fasi evolutive della pittura eugubina tra XIII e XVIII secolo.
A piano terreno è possibile accedere all’area scavata al di sotto del cortile ove vi sono vestigia delle preesistenti strutture medievali.
Completa la visita una sezione, ricavata nei piani alti del Palazzo, dedicata alla opere vincitrici della Biennale d’Arte Contemporanea di Gubbio; vi figurano lavori di Leoncillo, Pomodoro, Castellani.
Nonostante i tempi di costruzione siano molto rapidi, all’incirca un decennio, e numeroso il numero delle maestranze impiegate, nel complesso vi è grande unità stilistica, garantita dall’abile regia di Francesco di Giorgio, che dovette fornire anche i disegni di tutti i dettagli ornamentali.